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Tabla 2. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la tercera dosis de Bexsero adminis- tradoalos2,3,4o2,4,6mesesdeedad. recuerdo (oscilando entre el 36% y el 84%). En el mismo estudio, la respuesta a una dosis adicional administrada de 2 a 3 años después de la dosis de recuerdo fue indicativa de memoria inmunológica, tal y como lo demuestra una respuesta robusta de anticuerpos frente a todos los antígenos de Bexsero, que oscila entre el 81% y el 100% y entre el 70% y el 99%, respectivamente. Estas observaciones son consistentes con una adecuada respuesta de primovacunación de 2 dosis o de 3 dosis en la primera infancia seguidas de una dosis de recuerdo de Bexsero. Inmunogenicidad en lactantes de 6 a 11 meses y en niños de 12 a 23 meses de edad La inmunogenicidad tras dos dosis administradas con un intervalo de dos meses en niños de 6 a 23 meses se ha documentado en dos estudios cuyos resultados se resumen en la Tabla 4. Frente a cada uno de los antígenos de la vacuna, los índices de serorespuesta y las GMT de hSBA fueron altos y similares tras la serie de dos dosis en lactantes de 6 a 8 meses de edad y en niños de 13 a 15 meses de edad. Los datos sobre la per‐ sistencia de anticuerpos un año después de las dos dosis a los 13 y a los 15 meses de edad también se resumen en la Tabla 4. Tabla 4. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero tras la vacunación con Bexsero a los 6 y 8 meses de edad o a los 13 y 15 meses de edad y persistencia de anticuerpos bactericidas un año después de las dos dosis a los 13 y 15 meses de edad. Antígeno fHbp NadA PorA P1.4 NHBA % seropositivo* (IC 95%) GMT hSBA** (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) Estudio V72P13 2, 4, 6 meses N=1.149 100% (99‐100) 91 (87‐95) N=1.152 100% (99‐100) 635 (606‐665) N=1.152 84% (82‐86) 14 (13‐15) N=100 84% (75‐91) 16 (13‐21) Estudio V72P12 2, 3, 4 meses N=273 99% (97‐100) 82 (75‐91) N=275 100% (99‐100) 325 (292‐362) N=274 81% (76‐86) 11 (9,14‐12) N=112 37% (28‐46) 3,24 (2,49‐4,21) Estudio V72P16 2, 3, 4 meses N=170 100% (98‐100) 101 (90‐113) N=165 99% (97‐100) 396 (348‐450) N=171 78% (71‐84) 10 (8,59‐12) N=35 43% (26‐61) 3,29 (1,85‐5,83) Antígeno fHbp NadA PorA P1.4 NHBA Intervalo de edad 6 a 11 meses de edad 12 a 23 meses de edad Edad de vacunación *% seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:5. **GMT = media geométrica del título de anticuerpos. Los datos sobre la persistencia de los anticuerpos bactericidas 8 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 3 y 4 meses de edad y 6 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 4 y 6 meses de edad (antes de la dosis de recuerdo) y los datos de la dosis de recuerdo tras una cuarta dosis de Bexsero administrada a los 12 meses de edad se resumen en la Tabla 3. La persistencia de la respuesta inmune un año después de la dosis de recuerdo se presenta también en la Tabla 3. Tabla 3. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero tras una dosis de recuerdo a los 12 meses de edad después de la primovacunación administrada a los 2, 3 y 4 o 2, 4 y 6 meses de edad, y persistencia del anticuerpo bactericida un año después de la dosis de recuerdo. 1 mes después de la 2a dosis % seropositivo* (IC 95%) GMT hSBA** (IC 95%) 12 meses después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 1 mes después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 1 mes después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 1 mes después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la 2a dosis % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 6, 8 meses N=23 100% (85‐100) 250 (173‐361) ‐ N=23 100% (85‐100) 534 (395‐721) ‐ N=22 95% (77‐100) 27 (21‐36) ‐ ‐ ‐ 13, 15 meses N=163 100% (98‐100) 271 (237‐310) N=68 74% (61‐83) 14 (9,4‐20) N=164 100% (98‐100) 599 (520‐690) N=68 97% (90‐100) 70 (47‐104) N=164 100% (98‐100) 43 (38‐49) N=68 18% (9‐29) 1,65 (1,2‐2,28) N=46 63% (48‐77) 11 (7,07‐16) N=65 38% (27‐51) 3,7 (2,15‐6,35) Antígeno fHbp NadA PorA P1.4 NHBA antes de la dosis de recuerdo* % seropositivo** (IC 95%) GMT hSBA*** (IC 95%) 1 mes después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) antes de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 1 mes después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) antes de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 1 mes después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) antes de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 1 mes después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 12 meses después de la dosis de recuerdo % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) 2, 3, 4, 12 meses N=81 58% (47‐69) 5,79 (4,54‐7,39) N=83 100% (96‐100) 135 (108‐170) ‐ N=79 97% (91‐100) 63 (49‐83) N=84 100% (96‐100) 1.558 (1.262‐1.923) ‐ N=83 19% (11‐29) 1,61 (1,32‐1,96) N=86 97% (90‐99) 47 (36‐62) ‐ N=69 25% (15‐36) 2,36 (1,75‐3,18) N=67 76% (64‐86) 12 (8,52‐17) ‐ 2, 4, 6, 12 meses N=426 82% (78‐85) 10 (9,55‐12) N=422 100% (99‐100) 128 (118‐139) N=299 62% (56‐67) 6,5 (5,63‐7,5) N=423 99% (97‐100) 81 (74‐89) N=421 100% (99‐100) 1.465 (1.350‐1.590) N=298 97% (95‐99) 81 (71‐94) N=426 22% (18‐26) 2,14 (1,94‐2,36) N=424 95% (93‐97) 35 (31‐39) N=300 17% (13‐22) 1,91 (1,7‐2,15) N=100 61% (51‐71) 8,4 (6,4‐11) N=100 98% (93‐100) 42 (36‐50) N=291 36% (31‐42) 3,35 (2,88‐3,9) *% seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4 (en el intervalo de 6 a 11 meses de edad) y hSBA ≥ 1:5 (en el intervalo de 12 a 23 meses de edad). **GMT = media geométrica del título de anticuerpos. Inmunogenicidad en niños de 2 a 10 años de edad Se ha evaluado en un ensayo clínico de fase 3 inicial y en su extensión la inmunogenicidad tras dos dosis de Bexsero administradas con un intervalo de uno o dos meses en niños de 2 a 10 años de edad. En el ensayo clínico inicial, cuyos resultados se resumen en la Tabla 5, los participantes recibieron dos dosis de Bexsero con un intervalo de dos meses entre las dosis. Las tasas de serorespuesta y las GMTs de hSBA frente a cada uno de los antígenos de la vacuna fueron altas tras el esquema de dos dosis en niños (Tabla 5). Tabla 5. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la segunda dosis de Bexsero administrada a niños de 2 a 10 años de edad siguiendo un esquema de 0, 2 meses. Antígeno fHbp NadA PorA P1.4 NHBA 2a5añosdeedad 6a10añosdeedad % seropositivo* (IC 95%) GMT hSBA** (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) N=99 100% (96‐100) 140 (112‐175) N=99 99% (95‐100) 584 (466‐733) N=100 98% (93‐100) 42 (33‐55) N=95 91% (83‐96) 23 (18‐30) N=287 99% (96‐100) 112 (96‐130) N=291 100% (98‐100) 457 (392‐531) N=289 99% (98‐100) 40 (34‐48) N=275 95% (92‐97) 35 (29‐41) *% seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4 (frente a las cepas de referencia para los antígenos fHbp, NadA, PorA P1.4) y hSBA ≥ 1:5 (frente a la cepa de referencia para el antígeno NHBA). **GMT = media geométrica del título de anticuerpos. En el ensayo clínico de extensión, en el que se administraron dos dosis de Bexsero con un mes de diferencia en niños no vacunados, un porcentaje alto de sujetos fueron seropositivos un mes después de la segunda dosis. Además, se evaluó una respuesta inmune temprana tras la primera dosis. Los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de, al menos, 1:4) para las cepas oscilaron entre el 46% y el 95% un mes después de la primera dosis, y entre el 69% y el 100% un mes después de la segunda dosis (Tabla 6). Tabla 6. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la segunda dosis de Bexsero administrada a niños de 2 a 10 años de edad siguiendo un esquema de 0, 1 meses. *el momento antes de la dosis de recuerdo representa la persistencia de anticuerpos bactericidas 8 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 3 y 4 meses de edad y 6 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 4 y 6 meses. **% seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:5. ***GMT = media geométrica del título de anticuerpos. En un estudio adicional en niños de 4 años de edad que recibieron la pauta completa de primovacunación y de recuerdo mientras eran lactantes, se observó un descenso en los títulos de anticuerpos frente a los antígenos PorA P1.4 y fHbp (que alcanzaron el 9%‐10% y el 12%‐20% de los sujetos con hSBA ≥ 1:5, respectivamente). En el mismo estudio, la respuesta a una dosis adicional fue indicativo de memoria inmuno‐ lógica, ya que el 81%‐95% de los sujetos alcanzaron un hSBA ≥ 1:5 para el antígeno PorA P1.4 y el 97%‐100% lo alcanzaron para el antígeno fHbp tras la vacunación adicional. No se ha establecido la importancia clínica de esta observación ni la necesidad de dosis de recuerdo adicionales para mantener la inmunidad protectora a largo plazo. Primovacunación con dos dosis seguida de una dosis de recuerdo En un ensayo clínico adicional de fase 3 se evaluó la inmunogenicidad tras dos dosis de vacunación primaria (a los 3 meses y medio y a los 5 meses de edad) o tras tres dosis de vacunación primaria (a los 2 meses y medio, 3 meses y medio y 5 meses de edad) de Bexsero seguidas de una dosis de recuerdo en lactantes que empezaron la vacunación entre los 2 y 5 meses de edad. Los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de, al menos, 1:4) oscilaron entre el 44% y el 100% un mes después de la segunda dosis, y entre el 55% y el 100% un mes después de la tercera dosis. Un mes tras la dosis de recuerdo administrada 6 meses después de la última dosis, los porcentajes de sujetos seropositivos oscilaron entre el 87% y el 100% para la pauta de dos dosis, y entre el 83% y el 100% para la pauta de tres dosis. Se evaluó la persistencia de anticuerpos en un estudio de extensión en niños de 3 a 4 años de edad. Porcentajes comparables de sujetos fueron seropositivos a los 2‐3 años después de haber sido previamente vacunados con dos dosis seguidas de una dosis de recuerdo de Bexsero (oscilando entre el 35% y el 91%) o con tres dosis seguidas de una dosis de Antígeno fHbp NadA PorA P1.4 NHBA 35a47 4a7 8a10 % seropositivo* (IC 95%) GMT hSBA** (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) GMT hSBA (IC 95%) % seropositivo (IC 95%) hSBA GMT (IC 95%) meses de edad N=98 100% (96,3‐100) 107 (84‐135) N=98 100% (96,3‐100) 631 (503‐792) N=98 100% (96,3‐100) 34 (27‐42) N=91 75% (64,5‐83,3) 12 (7,57‐18) años de edad N=54 98% (90,1‐99,95) 76,62 (54‐108) N=54 100% ¡(93,4‐100) 370,41 (264‐519) N=54 100% (93,4‐100) 30,99 (28‐49) N=52 69% (54,9‐81,3) 9,33 (5,71‐15) años de edad N=34 100% (89,7‐100) 52,32 (34‐81) N=34 100% (89,7‐100) 350,49 (228‐540) N=33 100% (89,4‐100) 30,75 (20‐47) N=34 76% (58,8‐89,3) 12,35 (6,61‐23)