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preclínicos sobre seguridad”. Si se produce una exposición a los ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4). Lactancia. No se recomienda el uso de Diován durante la lactancia, ya que no se dispone de información en relación con su uso durante la lactancia y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro. Fertilidad. Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que puede aparecer mareo o fatiga. 4.8 Reacciones adversas. En ensayos clínicos controlados en pacientes adultos con hipertensión, la incidencia total de reacciones adversas al medicamento (RAMs) fue comparable a la del placebo y acorde con la farmacología de valsartán. La incidencia de RAs no pareció estar relacionada con la dosis ni con la duración del tratamiento y tampoco mostró asociación alguna con el sexo, la edad o la raza. Las RAs notificadas en los ensayos clínicos, experiencia postcomercialización y datos de laboratorio se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y sistemas. Reacciones adversas al medicamento. Las reacciones adversas al medicamento se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Para todas las RAMs notificadas en la experiencia postcomercialización y en los datos de laboratorio, no es posible aplicar ninguna frecuencia y, por tanto, se mencionan con una “frecuencia no conocida”. Hipertensión. Población pediátrica. El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego (cada uno de ellos seguido por un periodo de extensión o de ensayo) y un ensayo abierto. Estos ensayos incluyeron 711 pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 años de edad con y sin enfermedad renal crónica (ERC), de los cuales 560 pacientes recibieron valsartán. Exceptuando trastornos gastrointestinales aislados (tales como dolor abdominal, náuseas, vómitos) y mareos, no se han identificado diferencias relevantes respecto al tipo, frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre el perfil de seguridad de los pacientes pediátricos de 6 a menos de 18 años de edad y el notificado con anterioridad para pacientes adultos. La evaluación neurocognitiva y del desarrollo de los pacientes de 6 a 16 años de edad en general no mostró ningún impacto adverso clínicamente relevante tras el tratamiento de hasta un año con Diován. Se llevó a cabo un análisis combinado de 560 pacientes pediátricos hipertensos (edad 6-17 años) en tratamiento con valsartán en monoterapia \\\[n = 483\\\] o una terapia combinada de antihipertensivos que incluía valsartán \\\[n = 77\\\]. De los 560 pacientes, 85 (15,2%) tenía ERC (FG basal < 90 ml/min/1,73 m2). En total 45 (8,0%) pacientes discontinuaron el ensayo debido a reacciones adversas. Un total de 111 (19,8%) pacientes experimentaron alguna reacción adversa (RAM), siendo las más frecuentes cefalea (5,4%), mareos (2,3%) e hiperpotasemia (2,3%). En los pacientes con ERC, las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperpotasemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento de creatinina en sangre (5,9%) e hipotensión (4,7%). En pacientes sin ERC, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (5,1%) y mareos (2,7%). Se observaron RAMs más frecuentemente en pacientes que recibieron valsartán en combinación con otra medicación antihipertensiva que en los que recibieron solo valsartán. El efecto antihipertensivo de valsartán en niños de 1 a menos de 6 años de edad se ha evaluado en tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego (cada uno seguido de un periodo de extensión). En el primer estudio en 90 niños de 1 a menos de 6 años de edad, se observaron dos muertes y casos aislados de marcadas elevaciones de las transaminasas hepáticas. Estos casos se presentaron en una población con comorbilidades importantes. No se ha establecido una relación causal con Diován. En dos estudios posteriores en los que se aleatorizó a 202 niños de 1 a menos de 6 años de edad, no se produjeron elevaciones significativas de las transaminasas hepáticas o muertes, con el tratamiento con valsartán. En un análisis combinado de dos estudios posteriores en 202 niños hipertensos (de 1 a menos de 6 edad), todos los pacientes recibieron valsartán en monoterapia en los periodos a doble ciego (excluyendo el periodo de retirada del placebo). De éstos, 186 pacientes continuaron en el estudio de extensión o en la fase abierta. De los 202 pacientes, 33 (16,3%) tuvieron ERC (FG basal <90 ml/min). En el periodo a doble ciego, dos pacientes (1%) discontinuaron debido a un acontecimiento adverso y en la fase abierta o el periodo de extensión cuatro pacientes (2,1%) discontinuaron debido a un acontecimiento adverso. En el periodo a doble ciego, 13 (7,0%) pacientes experimentaron al menos una RAM. Las RAMs más frecuentes fueron vómitos n = 3 (1,6%) y diarrea n = 2 (1,1%). Hubo una RAM (diarrea) en el grupo ERC. En la fase abierta, 5,4% de los pacientes (10/186) tuvieron al menos una RAM. La RAM más frecuente fue disminución del apetito, que se notificó en dos pacientes (1,1%). Tanto en el periodo a doble ciego como en la fase abierta se notificó hiperpotasemia en un paciente de cada periodo. No hubo casos de hipotensión o mareos en el periodo doble ciego ni en la fase abierta. La hiperpotasemia se observó con más frecuencia en niños y adolescentes de 1 a menos de 18 años de edad con enfermedad renal crónica subyacente (ERC). El riesgo de hiperpotasemia puede ser mayor en niños de 1 a 5 años de edad en comparación con niños de 6 a menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad observado en estudios clínicos controlados en pacientes adultos después de un infarto de miocardio o con insuficiencia cardiaca es diferente del perfil general de seguridad observado en pacientes hipertensos. Esto puede tener relación con la enfermedad subyacente de los pacientes. Las RAs que tuvieron lugar en pacientes adultos tras un infarto de miocardio o en pacientes con insuficiencia cardiaca se enumeran a continuación: Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Síntomas. La sobredosis por Diován puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio o shock. Tratamiento. Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se instaurarán medidas de corrección del volumen sanguíneo. No es probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II, monofármacos, código ATC: C09CA03. Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos de importancia en la regulación cardiovascular. Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II), que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05). Hipertensión (solo 80 mg, 160 mg y 320 mg). La administración de Diován a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas en la mayoría de los pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, el efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas y se mantienen durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. La interrupción brusca de Diován no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos. En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 μg/min; amlodipino: 55,4 μg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre < 120 μmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un 42% (–24,2 μg/min; IC del 95%: –40,4 al –19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (–1,7 μg/min; IC del 95%: –5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. El estudio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinó, además, la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 μg/min; 20-700 μg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 μmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22% al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31% al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. Infarto de miocardio reciente (solo 40 mg, 80 mg y 160 mg). El ensayo VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) fue un estudio aleatorizado, controlado, multinacional y a doble ciego realizado en 14.703 pacientes con infarto agudo de miocardio y signos, síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardiaca congestiva o evidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (manifestada por una fracción de eyección £ 40% mediante Hipertensión. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuencia no conocida Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia Hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuencia no conocida Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Trastornos vasculares Frecuencia no conocida Aumento del potasio sérico, hiponatremia Vértigo Vasculitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida Tos Dolor abdominal Elevación de los valores de la función hepática, incluyendo aumento de la bilirrubina sérica Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuencia no conocida Angioedema, dermatitis bullosa, erupción cutánea, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida Trastornos renales y urinarios Frecuencia no conocida Mialgia Insuficiencia y deterioro renal, elevación de la creatinina sérica Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes Fatiga Después de un infarto de miocardio o con insuficiencia cardiaca (estudiado solamente en pacientes adultos). Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuencia no conocida Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida Trombocitopenia Hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes Frecuencia no conocida Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Poco frecuentes Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Trastornos cardíacos Poco frecuentes Trastornos vasculares Frecuentes Frecuencia no conocida Hiperpotasemia Aumento del potasio sérico, hiponatremia Mareos, mareo postural Síncope, cefalea Vértigo Insuficiencia cardiaca Hipotensión, hipotensión ortostática Vasculitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida Tos Náuseas, diarrea Elevación de los valores de la función hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes Angioedema Frecuencia no conocida Dermatitis bullosa, erupción cutánea, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida Trastornos renales y urinarios Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia no conocida Mialgia Insuficiencia y deterioro renal Insuficiencia renal aguda, elevación de la creatinina sérica Aumento del nitrógeno ureico en sangre Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes Astenia, fatiga