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Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán/hidroclorotiazida. Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas con hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, frecuentemente a dosis más altas de las administradas con Co-Diován. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluyendo hidroclorotiazida: Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes Trastornos del sistema nervioso Deshidratación Muy raras Poco frecuentes Frecuencia no conocida Trastornos oculares Poco frecuentes Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Trastornos vasculares Poco frecuentes Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes Frecuencia no conocida Trastornos gastrointestinales Muy raras Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mareo Parestesia Síncope Edema pulmonar de origen no cardiogénico Diarrea Frecuencia no conocida Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raras Muy raras Frecuencia no conocida Trastornos del sistema inmunológico Muy raras Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Frecuentes Raras Muy raras Trastornos psiquiátricos Raras Trastornos del sistema nervioso Raras Trastornos oculares Cáncer de piel no-melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) Trombocitopenia, a veces con púrpura Agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea Anemia aplásica Reacciones de hipersensibilidad Hipopotasemia, aumento de lípidos en sangre (principalmente a dosis altas) Hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia Hipercalcemia, hiperglucemia, glicosuria y empeoramiento del estado metabólico diabético Alcalosis hipoclorémica Depresión, alteraciones del sueño Dolor de cabeza, mareos, parestesia Deterioro visual Derrame coroideo, glaucoma de ángulo cerrado agudo Arritmias cardiacas Hipotensión postural Distrés respiratorio incluyendo neumonitis y edema pulmonar Pérdida de apetito, náuseas ligeras y vómitos Estreñimiento, molestias gastrointestinales, diarrea Pancreatitis Colestasis intrahepática o ictericia Disfunción renal, insuficiencia renal aguda Urticaria y otras formas de erupción cutánea Fotosensibilización Vasculitis necrotizante y necrolisis tóxica epidérmica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo Visión borrosa Tinnitus Hipotensión Tos Poco frecuentes Muy raras Trastornos renales y urinarios Frecuencia no conocida Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Mialgia Artralgia Deterioro de la función renal Poco frecuentes Exploraciones complementarias Frecuencia no conocida Fatiga Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumento de la creatinina y de la bilirrubina en suero, hipopotasemia, hiponatremia, elevación de los niveles del nitrógeno ureico en sangre, neutropenia Raras Frecuencia no conocida Trastornos cardiacos Raras Trastornos vasculares Frecuentes Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Información adicional sobre los componentes por separado. Las reacciones adversas previamente notificadas con la administración de uno de los componentes de forma individual también pueden ser reacciones adversas potenciales de Co-Diován, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el periodo postcomercialización. Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán. Muy raras Trastornos gastrointestinales Frecuentes Raras Muy raras Trastornos hepatobiliares Raras Trastornos renales y urinarios Frecuencia no conocida Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Raras Muy raras Frecuencia no conocida Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuencia no conocida Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuencia no conocida Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Trastornos vasculares Frecuencia no conocida Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuencia no conocida Trastornos renales y urinarios Frecuencia no conocida Disminución de los niveles de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia Otras reacciones de hipersensibilidad/alérgicas incluyendo enfermedad del suero Aumento de los niveles séricos de potasio, hiponatremia Vértigo Vasculitis Dolor abdominal Elevación de los valores de la función hepática Angioedema, dermatitis bullosa, rash, prurito Insuficiencia renal Eritema multiforme Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuencia no conocida Pirexia, astenia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida Espasmo muscular Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes Impotencia 4.8 Reacciones adversas. A continuación se presentan las reacciones adversas al medicamento clasificadas por sistemas de órganos notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos o en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo o procedentes de informes de casos individuales postcomercialización. Durante el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas al medicamento debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos. Reacciones adversas al medicamento. Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas al medicamento se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Descripción de determinadas reacciones adversas. Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre hidroclorotiazida y el CPNM (ver también las secciones 4.4 y 5.1). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9 Sobredosis. Síntomas. La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio y/o shock. Además, los siguientes signos y síntomas pueden presentarse debido a una sobredosis por el componente hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia, y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares. Tratamiento. Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y deben administrarse rápidamente suplementos de sal y de volumen. Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II con diuréticos, valsartán y diuréticos; código ATC: C09D A03. Valsartán/hidroclorotiazida. 80 mg/12,5 mg únicamente: en un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,9/11,3 mmHg) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (5,2/2,9 mmHg) y 25 mg de hidroclorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió al tratamiento (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (60 %) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (25 %) y 25 mg de hidroclorotiazida (27 %). En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 80 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (9,8/8,2 mmHg) en comparación con 80 mg de valsartán (3,9/5,1 mmHg) y 160 mg de valsartán (6,5/6,2 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (51 %) en comparación con 80 mg de valsartán (36 %) y 160 mg de valsartán (37 %). En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán hidroclorotiazida (16,5/11,8 mmHg) en comparación con placebo (1,9/4,1 mmHg) y con 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg) y 80 mg de valsartán (8,8/8,6 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (64 %) en comparación con placebo (29 %) e hidroclorotiazida (41 %). 160 mg/12,5 mg y 160 mg/25 mg únicamente: en un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (12,4/7,5 mmHg) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA <140/90 mmHg o reducción de la PAS ≥20 mmHg o reducción de la PAD ≥10 mmHg) con 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (50 %) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (25 %). En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 160 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,6/11,9 mmHg) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (12,4/10,4 mmHg) en comparación con 160 mg de valsartán (8,7/8,8 mmHg).