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La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 160/25 mg (68 %) y 160/12,5 mg (62 %) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 160 mg de valsartán (49 %). En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) y 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con placebo (1,9/4,1 mmHg) y las respectivas monoterapias, p. ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (12,7/9,3 mmHg) y 160 mg de valsartán (12,1/9,4 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (81 %) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (76 %) en comparación con placebo (29 %) y las respectivas monoterapias, p. ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (41 %), 25 mg de hidroclorotiazida (54 %) y 160 mg de valsartán (59 %). 320 mg/12,5 mg y 320 mg/25 mg únicamente: en un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 320 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 320/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (15,4/10,4 mmHg) y 320/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (13,6/9,7 mmHg) en comparación con 320 mg de valsartán (6,1/5,8 mmHg). La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 320/25 mg y 320/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 320/25 mg (75 %) y 320/12,5 mg (69 %) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 320 mg de valsartán (53 %). En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) y 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con placebo (7,0/5,9 mmHg) y las respectivas monoterapias, p. ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (11,1/9,0 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (14,5/10,8 mmHg) y 320 mg de valsartán (13,7/11,3 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 320/25 mg (85 %) y 320/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (83 %) en comparación con placebo (45 %) y las respectivas monoterapias, p. ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (60 %), 25 mg de hidroclorotiazida (66 %) y 320 mg de valsartán (69 %). 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg y 320 mg/25 mg: en ensayos clínicos controlados con valsartán + hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dosis dependientes de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg de hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En los ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida el efecto reductor de hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio de valsartán. Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Valsartán. Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no bloquea ni se une a otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular. Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 % respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5 % de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0 % de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5 % de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05). La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre las 2–4 semanas con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial. La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos. En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 μg/min; amlodipino: 55,4 μg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre <120 μmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo p < 0,001 en un 42 % (–24,2 μg/min; IC del 95 %: –40,4 al –19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3 % (–1,7 μg/min; IC del 95 %: –5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. El estudio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 μg/ min; 20-700 μg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 μmol/l). Los pacientes fueron randomizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36 % desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95 %: 22 al 47 %) y en un 44 % con valsartán 320 mg (IC del 95 %: 31 al 54 %). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET \\\[ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial\\\] y VA NEPHRON-D \\\[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes\\\]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARAII. ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño a los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en tanto cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y ARAII. En consecuencia, los inhibidores de ECA y ARAII no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARAII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo. Hidroclorotiazida. El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del Cl-, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con la monoterapia con hidroclorotiazida. Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre hidroclorotiazida y el CPNM. En un estudio se incluyó a una población formada por 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833 y 172.462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de hidroclorotiazida (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció a una Odds Ratio (OR) ajustada de 1,29 (IC del 95 %: 1,23-1,35) para el CBC y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68-4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con 63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7-2,6) que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) con el uso de dosis altas (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (ver también sección 4.4). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Valsartán/hidroclorotiazida. La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30 % al administrarse concomitantemente con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo. Valsartán. Absorción. Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2–4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40 % aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 50 % aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico y, por tanto valsartán puede administrarse con o sin comida. Distribución. El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94–97 %), principalmente a la albúmina sérica. Biotransformación. Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20 % de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10 % del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Eliminación. La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t1⁄2α <1 h y t1⁄2ß aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas. Hidroclorotiazida. Absorción. La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmáx de aprox. 2 horas) después de una dosis oral. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. El efecto de la comida sobre la absorción de hidroclorotiazida, si existe, tiene una importancia clínica mínima. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 70 %. Distribución. El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70 %), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 3 veces el nivel plasmático. Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina predominantemente como producto inalterado. La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media de entre 6 a 15 horas en la fase de eliminación terminal. No hay cambios en la cinética de la hidroclorotiazida a dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. Más del 95 % de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado con la orina. El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción activa en el túbulo renal. Poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada. Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica. Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes. Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 30–70 ml/min con la dosis recomendada de Co-Diován. No se dispone de datos de Co-Diován administrado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí. En presencia de insuficiencia renal, el pico medio de los niveles en plasma y los valores de AUC de hidroclorotiazida se ven aumentados y la tasa de excreción urinaria se reduce. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, se ha observado una AUC de hidroclorotiazida 3 veces superior. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado una AUC 8 veces mayor. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3). Insuficiencia hepática. En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) a moderada (n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble en comparación con voluntarios sanos (ver secciones 4.2 y 4.4). No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no afecta de forma significativa la farmacocinética de la hidroclorotiazida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán-hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración. No surgieron hallazgos que excluyan su uso a dosis terapéuticas en humanos. Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg). Las dosis altas de la combinación valsartán – hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg). En monos titís, se observó daño en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/d). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/d en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/d en monos titís). Estas dosis en monos títis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en base a mg/m2. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg). Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en humanos. La combinación valsartán-hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis. En ratas, unas dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/ día y un paciente de 60 kg). Se observaron hallazgos similares con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos. En estudios sobre el desarrollo embrio-fetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no hubo evidencia de teratogénesis; sin embargo, se observó fetotoxicidad asociada a toxicidad maternal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Núcleo del comprimido: 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg y 320 mg/25 mg: celulosa microcristalina. Sílice coloidal anhidra. Crospovidona. Estearato de magnesio. Recubrimiento: 80 mg/12.5 mg: hipromelosa. Macrogol 8000. Talco. Óxido de hierro rojo (E 172). Óxido de hierro amarillo (E 172). Dióxido de titanio (E 171). 160 mg /12,5 mg: hipromelosa Macrogol 8000. Talco. Dióxido de titanio (E 171). Óxido de hierro rojo (E 172). 160 mg/25 mg: hipromelosa. Macrogol 4000. Talco. Dióxido de titanio (E 171). Óxido de hierro rojo (E 172). Óxido de hierro amarillo (E 172). Óxido de hierro negro (E 172). 320 mg/12,5 mg: hipromelosa. Macrogol 4000. Talco. Dióxido de titanio (E 171). Óxido de hierro negro (E 172). Óxido de hierro rojo (E 172). 320 mg/25 mg: hipromelosa. Macrogol 4000. Talco. Dióxido de titanio (E 171). Óxido de hierro amarillo (E 172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30 oC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. 80 mg/12,5 mg. Blísteres de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC: 14, 28 en envase calendario, 30, 56, 98 en envase calendario, 280 comprimidos recubiertos con película. Blíster precortado unidosis de Al/PVC/ PE/PVDC o Al/PVC/PVDC: 56x1, 98x1, 280x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 160 mg/12,5 mg. Blísteres de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC: 14, 28 en envase calendario, 56, 98 en envase calendario, 280 comprimidos recubiertos con película. Blíster precortado unidosis de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC: 56x1, 98x1, 280x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 160 mg/25 mg. Blísteres de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC: 14, 28 en envase calendario, 56, 98 en envase calendario, 280 comprimidos recubiertos con película. Blíster precortado unidosis de Al/PVC/PE/PVDC o Al/PVC/PVDC: 56x1, 98x1, 280x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 320 mg/12,5 mg. Blísteres de Al/PVC/PVDC: 7, 14, 28 en envase calendario, 56, 98 en envase calendario, 280 comprimidos recubiertos con película. Blíster precortado unidosis de Al/PVC/PVDC: 56x1, 98x1, 280x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 320 mg/25 mg. Blísteres de Al/PVC/PVDC: 7, 14, 28 en envase calendario, 56, 98 en envase calendario, 280 comprimidos recubiertos con película. Blíster precortado unidosis de Al/PVC/PVDC: 56x1, 98x1, 280x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 80 mg/12,5 mg: 62.206. 160 mg/12,5 mg: 65.794. 160 mg/25 mg: 66.526. 320. mg/12,5 mg: 69.930. 320 mg/25 mg: 69.942. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. 80 mg/12,5 mg: Fecha de autorización: 30 de octubre 1998. Fecha de revalidación: 29 de mayo 2010. 160 mg/12,5 mg: Fecha de autorización: 3 de diciembre 2003. Fecha de revalidación: 29 de mayo 2010. 160 mg/25 mg: Fecha de autorización: 20 de enero 2005. Fecha de revalidación: 29 de mayo 2010. 320 mg/12,5 mg y 320 mg/25 mg: Fecha de autorización: 17 de julio 2008. Fecha de revalidación: 29 de mayo 2010. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Agosto 2020. PRECIO: PVP (IVA): CO-DIOVAN 80/12.5 mg 28 COMPRIMIDOS: 5,99 €. CO-DIOVAN 160/12,5 mg 28 COMPRIMIDOS: 11,99 €. CO-DIOVAN 320/12,5 mg 28 COMPRIMIDOS: 23,96 €. CO-DIOVAN FORTE 160/25 mg 28 COMPRIMIDOS: 11,99 €. CO-DIOVAN FORTE 320/25 mg 28 COMPRIMIDOS: 23,96 €. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: financiado por el Sistema Nacional de Salud. Aportación normal.